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自闭症会遗传吗?(下)

 

自闭症和x染色体脆弱症

 

       从1980年代,就有自闭症患者染色体异常的报告,几乎遍及22对体染色体和1对性染色体,都曾经被报告过,但大多只有个案报告,难以和自闭症建立有意义的关联性,只有X染色体脆弱症(简称X脆弱症)和结节性硬化症二种己知的遗传疾病,和自闭症有较多关联性的研究.限于篇幅,以X脆弱症为例,明应用这类方法努力找自闭症基因的一个例子.

 

       X脆弱症是在低叶酸培养液中培养时,X染色体的长臂有一处较脆弱,病人有其身体特征,常有智能不足(是仅次于唐代症,和染色体有关的智能不足的原因)和类似自闭症的行为表征,1980年代报告其自闭症出现率5-53%.1985年,瑞典报告自闭症病人16%有X脆弱症.这使得研究者十分兴奋,推测自闭症基因可能在X染色体脆弱处或是附近的地方.然而随着社区样本增加,诊断方法和诊断基准较明确,将报告的样本综合统计,其出现率降到8.1%,再降到7%以下,甚至低到2.5%.再进一步分析,发现X脆弱症,出现于合并智障的自闭症者远多于无智障者.1991之后,知道X脆弱症是FMR-1基因之DNA系列GCC连续出现的次数超过一股人所造成的.也有报告详细研究其临床表征,病人有显著的社交焦虑,而避开视线接触,转头避开别人的脸部,而和自闭症的表征有所差异,然而以既有诊断基准和BAP来看,X脆弱症还是和自闭症有关.继续找寻自闭症基因除X脆弱症(FMR-1)和自闭症的关系外,有数十个已知的遗传症侯群病人的基因也发现和自闭症有关(Betancur.2010),这些遗传症候群大都和智障或癫痫有关,像结节性硬化症的病人,在第9对染色体的TSC1基因和在第16对染色体的TSC2基因突变,约有16-60%显现自开症特质,而自闭症病人有将近1%合并结节性硬化.然而,这些合并有自遗传症候群的自闭症病人只占少数,总共不到5%.

 

       综合到目前知道的,10-20%的自闭症病人可以找到遗传的病因,除了前述罕见遗传症候群基因突变之外,还有5-10%可以找到罕见基因套数变异(CNV)和单核苷酸变异(SNV).近年的研究发现,微细缺失(micro-deletion)导致的基因套数减少,和徽细扩增(micro-duplication)导致的基因套数增加的罕见自发性突变(denovo CNV),有些显现极大的作用效果,可能在单发的个案比在多发的个案扮演较重要的病因角色.还有另类是常见基因变异(common variants),这些基因在全人类出现率达5%以上,任何一个单基因都不能单独形成自闭症,但多个基因可能有加成的作用,而表现出自闭症(Mehta和Nurmi,2013),这可能和BAP的遗传表现有直接关系.

 

       到现在,已经报告的有超过100个和自闭症有关的基因和基因体,有人预测甚至超过1000个基因和自闭症有关,但这些基因或基因体和自闭症的关系,很少是病因和疾病那一节所述的X和A的直接单一关系,而是十分复杂的关系,一个基因可能和智障、自闭症、学障相关,而另一个基因可能和自闭症、癫痫有关.有的基因的表现(expressivity)可能包括自闭症、过动症和精神分裂症.当然,在前面的简介已经说明形成自闭症基因的异质性,上百个基因都可以和自闭症有关.以现代的基因科技,若在生了一个自闭症的孩子之后,想要第二个,可以考虑基因检测,以降低第二个是自闭症的机会.

 

结论 

       综合这些资料,从双胞胎研究、手足等家族研究,知道自闭症是高遗传的疾病,但找寻自闭症基因的过程还在继续进行.自闭症大部份不是很简单的单基因的显性或隐性遗传,而是有复杂的、异质的遗传特性,而遗传率不是100%,也显示后基因(epigenetic)因素,共同子宫内的及出生后的环境因素,也可能扮演某些形成自闭症的角色.这些都待继续努力去了解.

 

自闭症会遗传吗?(下)

 

自闭症和x染色体脆弱症

 

从1980年代,就有自闭症患者染色体异常的报告,几乎遍及22对体染色体和1对性染色体,都曾经被报告过,但大多只有个案报告,难以和自闭症建立有意义的关联性,只有X染色体脆弱症(简称X脆弱症)和结节性硬化症二种己知的遗传疾病,和自闭症有较多关联性的研究。限于篇幅,以X脆弱症为例,明应用这类方法努力找自闭症基因的一个例子。

 

X脆弱症是在低叶酸培养液中培养时,X染色体的长臂有一处较脆弱,病人有其身体特征,常有智能不足(是仅次于唐代症,和染色体有关的智能不足的原因)和类似自闭症的行为表征,1980年代报告其自闭症出现率5-53%。1985年,瑞典报告自闭症病人16%有X脆弱症。这使得研究者十分兴奋,推测自闭症基因可能在X染色体脆弱处或是附近的地方。然而随着社区样本增加,诊断方法和诊断基准较明确,将报告的样本综合统计,其出现率降到8.1%,再降到7%以下,甚至低到2.5%。再进一步分析,发现X脆弱症,出现于合并智障的自闭症者远多于无智障者。1991之后,知道X脆弱症是FMR-1基因之DNA系列GCC连续出现的次数超过一股人所造成的。也有报告详细研究其临床表征,病人有显著的社交焦虑,而避开视线接触,转头避开别人的脸部,而和自闭症的表征有所差异,然而以既有诊断基准和BAP来看,X脆弱症还是和自闭症有关。继续找寻自闭症基因除X脆弱症(FMR-1)和自闭症的关系外,有数十个已知的遗传症侯群病人的基因也发现和自闭症有关(Betancur.2010),这些遗传症候群大都和智障或癫痫有关,像结节性硬化症的病人,在第9对染色体的TSC1基因和在第16对染色体的TSC2基因突变,约有16-60%显现自开症特质,而自闭症病人有将近1%合并结节性硬化。然而,这些合并有自遗传症候群的自闭症病人只占少数,总共不到5%。

 

综合到目前知道的,10-20%的自闭症病人可以找到遗传的病因,除了前述罕见遗传症候群基因突变之外,还有5-10%可以找到罕见基因套数变异(CNV)和单核苷酸变异(SNV)。近年的研究发现,微细缺失(micro-deletion)导致的基因套数减少,和徽细扩增(micro-duplication)导致的基因套数增加的罕见自发性突变(denovo CNV),有些显现极大的作用效果,可能在单发的个案比在多发的个案扮演较重要的病因角色。还有另类是常见基因变异(common variants),这些基因在全人类出现率达5%以上,任何一个单基因都不能单独形成自闭症,但多个基因可能有加成的作用,而表现出自闭症(Mehta和Nurmi,2013),这可能和BAP的遗传表现有直接关系。

 

到现在,已经报告的有超过100个和自闭症有关的基因和基因体,有人预测甚至超过1000个基因和自闭症有关,但这些基因或基因体和自闭症的关系,很少是病因和疾病那一节所述的X和A的直接单一关系,而是十分复杂的关系,一个基因可能和智障、自闭症、学障相关,而另一个基因可能和自闭症、癫痫有关。有的基因的表现(expressivity)可能包括自闭症、过动症和精神分裂症。当然,在前面的简介已经说明形成自闭症基因的异质性,上百个基因都可以和自闭症有关。以现代的基因科技,若在生了一个自闭症的孩子之后,想要第二个,可以考虑基因检测,以降低第二个是自闭症的机会。

 

结论 

综合这些资料,从双胞胎研究、手足等家族研究,知道自闭症是高遗传的疾病,但找寻自闭症基因的过程还在继续进行。自闭症大部份不是很简单的单基因的显性或隐性遗传,而是有复杂的、异质的遗传特性,而遗传率不是100%,也显示后基因(epigenetic)因素,共同子宫内的及出生后的环境因素,也可能扮演某些形成自闭症的角色。这些都待继续努力去了解。

 

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